The Role and Advantage of Metabolomics in Precision Medicine
- 代謝體學
代謝體學（metabonomics; metabolomics）探索生命體中所有小分子代謝物的變異，藉以呈現生命體因應生理病理上的變化，或是基因變異所造成的影響。代謝體學是後基因體世代最近生理和病理之體學，也是多體學(multi-omics)中的最後一門體學(omics)，擁有系統生物學(systems biology)中關鍵技術平台的角色，可提供由上而下(top-down)、全面性(global)、無偏差(unbiased)的整體小分子代謝物全貌。當代的氣相層析-質譜(Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)法和液相層析-質譜(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS)法與核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance, NMR)光譜法是代謝體學中主要分析工具。
不預設立場的非標地式代謝體學(untargeted metabolomics)研究可以用來建立假說(hypothesis)。基於假說的標地式代謝體學(targeted metabolomics)可以產生有用的生物標記(biomarker)。換言之，代謝體學可以提供前所未見之生化事件、代謝途徑、代謝網絡、調控、生理病理 (pathophysiology)相關等資訊，讓生命體中所有的小分子代謝物以全面性、動態化、沒有偏頗的方式呈現，透過GC-MS/LC-MS與NMR分析後之代謝物種類、濃度與譜型(profile)的數據中，必需精準地分析化學數據，且所得之代謝物數據必須再透過多變數統計分析，並比對一些大資料庫，例如，京都基因與基因體百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）或人類代謝體數據庫(Human Metabolome Database, HMDB)等。如果將個人的臨床資料、基因體數據、代謝體分析等資料與大資料庫進行比對，就可能找出特定個體之疾病狀態與最佳處理策略，並提供更優化的個人化醫療。
2. 代謝體學用於精準醫療之角色
精準醫療(precision medicine)強調每一個體都要被個別關注，據以推出最適合個人的治療策略。依據精準醫學之的療效評估，使每一個人得以於更早期甚至是治療黃金時期，獲得最具效益之的治療成果。以癌症為例，過去對於同一類型的癌症病人，大致上都採用相同的第一線和第二線藥物，直到後期腫瘤仍不斷擴大甚至是轉移，乃宣告治療失敗為其終點。精準醫療則以下列四項階段性目標，以提供病人更精準的一站到位醫療服務:
a. 精準診斷(precision diagnosis): 依據診斷結果(基因診斷為主;代謝體診斷為輔)，對同一種疾病的病人分群(grouping and subgrouping)。
b. 提供最佳的個人化治療策略: 針對特定分群的病人族群，提供最佳的治療策略。
c. 精準評估治療成效: 獲得最佳的治療成效的病人因而能達成各階段之治療目標。
d. 全程一貫作業: 診斷、最佳化治療、預後評估採一貫作業，病人因而早早遠離疾病，且回歸健康。
3. 代謝體學用於精準醫療之優勢
依照近年來精準醫療大環境的進展，結合體學與大數據的精準醫療領域已漸有成效。有些癌症的防治可在不久的將來達到精準醫療的目標。 值得一問的是，繼癌症之後何種人類重大疾病將會成為精準醫療的下一個目標呢? 可想而知，糖尿病，尤其是第二型糖尿病即為精準醫療下一階段之對象。高齡人口經常具有多種慢性疾病，且彼此之間具有交互作用，必須使用多種方法加以診斷(如影像醫學)，且高齡族群需要長期服用多種藥物。因此高齡醫學精準個人化有其必要性，如此一來便能有效地照顧更多的長者。
代謝體學研究進展顯然依賴三方面的資料並相互配合，第一是依賴精準的分析化學(analytical chemistry)技術平台產出之代謝物分析數據，第二是採用多變數之統計分析，第三階段則是將呈現的資訊，用大數庫作為參考比對的基準，提出生理和病理上之關聯性，並歸納出合理的解釋，而個人化精準醫療也因此誕生。
相較於其他體學而言，代謝體學作為精準醫療的關鍵技術很顯然有以下數種特質與優勢。
a. 代謝體學位居所有體學之最下游 (基因體à蛋白體à代謝體à生理病理)，因為代謝體學最靠近生理病理之變化端，其結果用來解釋疾病的診斷、治療、療效，最能夠發揮重大的相關性，並具有強大的解釋力。
b. 代謝體學的資料涵蓋基因與非基因因素所導致的變化。很多人體生理與病理方面的變化，並不能只藉著基因的層面來解釋。例如，第二型糖尿病是一種人類重大的文明病，其進展與肥胖、高血壓、血脂異常、生活型態(飲食、活動量)都很有關係。肥胖與腸胃道微生物(gut microbiota)的關係極為密切，腸胃道微生物的基因體不同於人類的基因體，而腸胃道微生物的代謝體卻可能存在於血液、尿液或糞便中，並利用代謝體學技術進行檢測。
c. 就代謝體學中的分析化學所提供的資訊精密度而言，層析-質譜法或是核磁共振光譜法所獲得的數據，都可以概稱為數據組合，而不是單純的一組數字(例如: 年齡67 yr; 血中葡萄糖值126 mg/dL等)。層析-質譜表示的方式是滯留時間(retention time)、質量/電荷(m/z)比值、訊號強度(intensity)三者的組合。氫-核磁共振(1H-NMR)光譜法表示的是化學位移(chemical shift)、偶合係數 (coupling constant)、訊號強度(intensity)三者的組合，而且化學位移一項在同一代謝物結構組成之間還有stoichiometry的關係(例如，乳酸分子CH3-CHOH-COOH的末端C-3甲基上面3個H的訊號強度是C-2上面一個H訊號強度的3倍)。至於質譜法分析的資料呈現上，電灑游離法(electrospray ionization, ESI)配合飛行時間(Time Of Flight; TOF)質譜法對質量的高解析度，可以呈現很多小分子代謝物的資料，這種數據呈現方式也隱藏著結構鑑定以確認代謝物的意義(特別是四極桿質譜法)，這是其他體學的分析方法上很難呈現的優勢。
d. 就精準醫療產出有用的疾病資料的訊息密度看來，代謝體學是訊息密度較高的一門體學。人類約有22,000個基因，也有約100,000種相關的蛋白質，卻只有約12,000種小分子代謝物。藉由個別體學分析，能夠獲致每一個標地物的機率大概分別為基因體1/22,000、蛋白體1/100,000、代謝體1/12,000。顯然代謝體是其成果導向中，最能找到相關生理或病理標地物的途徑。而且將基因體與代謝體結合，最能達到豐富而且縱深的加成效果。
e. 代謝體學的研究由非標地式代謝體學開始，並據以建立假說，進而找出重大關鍵性代謝物，再進一步推展成為有潛力的生物指標(biomarkers)，並藉由標地式代謝體學臨床研究確認之，建立其實用性。因此，重大指標代謝物常能夠跨過相關性(association)層次，而達到具有因果(causal)關係的意義。藉代謝體學平台所獲致的指標成分常常成串式(cluster)出現，而成為生物標識組(portfolio of biomarkers)，在解釋上比較合理並且可信。
f. 諸如果癌症、糖尿病、心血管疾病、失智症等等人類退化性疾病的危險因素很多，隨著疾病進展可能伴隨許多併發症。因此利用組合式的代謝物生物指標當做疾病進展的指引，更適合用來描述人類退化性疾病進展的複雜性與嚴重度。
生命是一首優美而且非常複雜的交響曲，一曲終了沒有安可，而是寂靜無聲。生命的樂章在演奏中，每位參加演出者都有他的角色。例如，少了指揮家一人，可能演奏就亂不成章，無以為繼。但是，多了一個小提琴家或是少了一個小提琴家，可能大部份的聽眾都不一定能夠判定出來。生命的過程優雅而且有效率，但並不採行牽一髮而動全身的策略，生命運作上有許多緩衝、調適、修補、取捨、互動、整合的規劃。代謝體學的研究最能傳達出生命的優雅。
台灣代謝體學學會鼓勵所有產官學界會員、年輕學者、學生大力投入代謝體學研究領域，共同探索生命的奧秘。
